藥通博觀丨談?wù)勛⑸鋭┑臐B透壓

在注射劑的研發(fā)中，滲透壓摩爾濃度（后簡稱滲透壓）是一個非常重要的指標(biāo)。很多人認(rèn)為注射劑都需要將滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）調(diào)至等滲。但實(shí)際上，并不是這樣的，有的注射劑是低滲的，有的注射劑要刻意調(diào)成高滲，甚至是數(shù)值非常高的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。這是怎么回事呢？知其然必知其所以然，我們來看一下滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的概念。

中國藥典中提到：人體的細(xì)胞膜或毛細(xì)血管壁，一般具有半透膜的性質(zhì)，溶劑通過半透膜由低濃度向高濃度溶液擴(kuò)散的現(xiàn)象稱為滲透，阻止?jié)B透所需要施加的壓力，稱為滲透壓。在滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）高的溶液里放入細(xì)胞時，細(xì)胞里的水分就會往外流失而產(chǎn)生原生質(zhì)分離，細(xì)胞皺縮；反之在滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）低的溶液里放入細(xì)胞時，細(xì)胞吸收水分而膨脹，紅細(xì)胞破裂而產(chǎn)生溶血。因此，為了確保維持細(xì)胞和液體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，擬開發(fā)的注射劑產(chǎn)品，應(yīng)盡可能接近與生理液體的等滲性。

有許多方法可用于計(jì)算和調(diào)整溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），最常見的是冰點(diǎn)下降法。冰點(diǎn)下降法也是市場上大多數(shù)滲透壓測定儀（摩爾濃度滲透壓儀，摩爾滲透壓儀）的檢測原理。這是因?yàn)樵谒袑⑷苜|(zhì)溶解，其蒸氣壓、沸點(diǎn)、冰點(diǎn)、滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）等性質(zhì)會發(fā)生顯著的變化。這些性質(zhì)的變化是由溶液中的溶質(zhì)分子數(shù)決定的。一般情況下，隨著溶液中溶質(zhì)分子數(shù)的增多，沸點(diǎn)上升，冰點(diǎn)下降，蒸氣壓下降，而滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）下降。通過對溶液冰點(diǎn)的檢測，可計(jì)算推導(dǎo)出溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。

解釋了滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的概念，我們再來看看那些不等滲的注射劑。由于組織液的局部滲出，皮下和肌內(nèi)注射經(jīng)常使用高滲溶液來促進(jìn)藥物吸收。一個很典型的例子是異煙肼注射液，日本上市的原研制劑加入了較多量的氯化鈉將滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）比調(diào)成了2（兩倍標(biāo)準(zhǔn)滲透壓）。因?yàn)槠渲鞔虻挠梅词羌∪庾⑸洌挥性谔貏e必要時才用稀釋劑稀釋后進(jìn)行靜脈注射或局部注射。有意思的是國內(nèi)異煙肼注射液說明書是這樣描述用法的——國內(nèi)極少肌內(nèi)注射，一般在強(qiáng)化期或?qū)τ谥匕Y或不能口服用藥的病人采用靜脈滴注的方法，用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后使用。這種對于注射劑用法的糾正也是進(jìn)行一致性評價的一個很重要的意義。

而對于靜脈輸液，只要給藥速度足夠慢，使得能夠通過血液稀釋或調(diào)節(jié)，那等滲就變得不是那么重要了。例如鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，這個產(chǎn)品滲透壓調(diào)至略低滲（滲透壓比約0.85），是由于API的溶解度一般，而氯化鈉又會和API產(chǎn)生同離子效應(yīng)，因此要適當(dāng)減少氯化鈉用量以保證制劑的可實(shí)現(xiàn)性。而在臨床上由于給藥速度較慢，略低滲的藥液也不會對人體產(chǎn)生刺激性。事實(shí)上，除了這種略低滲的輸液，以及滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）比約為2的皮下和肌內(nèi)注射品種，還有些難以解釋的品種，其滲透壓數(shù)倍于標(biāo)準(zhǔn)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），但又允許靜脈推注給藥。比如地西泮注射液，鹽酸烏拉地爾注射液等。這些藥品的存在似乎與前面所述的概念完全不符。這其實(shí)是由于滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）這個概念的bug導(dǎo)致的。鹽酸烏拉地爾注射液這樣五六倍標(biāo)準(zhǔn)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的藥液能夠在臨床上不產(chǎn)生刺激性在于它處方的特殊性。有一定研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的人會了解到丙二醇的水溶液是高滲的，10%的丙二醇的水溶液即在1000mOsmol/kg以上，但是輔料大全中又提到丙二醇在注射劑中具有溶血性。這與一開始的概念矛盾，即溶血性是由低滲導(dǎo)致的。這里就引出一個概念——等張溶液。

等滲溶液屬于物理化學(xué)概念，等張溶液屬于生物學(xué)概念。等滲溶液是指與血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）相等的溶液，等張溶液是指與紅細(xì)胞張力相等的溶液。等張溶液中所謂“張力”實(shí)際是指溶液中不能透過細(xì)胞膜的顆粒所造成的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。紅細(xì)胞膜對于許多藥物的水溶液來說可視為理想的半透膜，即它只能讓溶劑分子出入，而不讓溶質(zhì)分子通過，因此，許多藥物的等滲濃度與等張濃度相同或相近。如0.9%的氯化鈉溶液，既是等滲溶液又是等張溶液。但事情總有例外，對于某些藥物成分，如鹽酸普魯卡因、甘油、尿素、丙二醇、聚乙二醇400等，紅細(xì)胞就不是理想的半透膜，這些溶質(zhì)能自由地通過細(xì)胞膜，促使細(xì)胞膜外水分也進(jìn)入細(xì)胞，使紅細(xì)胞脹大，甚至破裂而引起溶血。這也就是為什么10%丙二醇的滲透壓在1000mOsmol/kg以上卻會引起溶血。在處方中含有丙二醇的注射劑，一般加入適量氯化鈉或其他鹽類后即可避免溶血。鹽酸烏拉地爾注射液的處方中，含有10%的丙二醇，除此之外，輔料還包括磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。磷酸鹽的用量對于穩(wěn)定藥液pH值明顯冗余了，其另外的作用在于抵消丙二醇溶血的影響。

我們以滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）來評價藥液和血液的相容性，并不是因?yàn)槠涠嗝吹目茖W(xué)，而是由于其太方便好用了，即容易計(jì)算又容易檢測，時間一長，就覺得其能代表一切了。檢測制劑和血液相容性更確定的方法是體外溶血試驗(yàn)，該方法可對人血紅細(xì)胞進(jìn)行目視觀察，以確定溶液是否引起溶血或紅細(xì)胞體積變化。該技術(shù)在確定注射液和生物體液混合時可能導(dǎo)致的注射后不良反應(yīng)方面更具預(yù)測性。這也能部分解釋注射劑研發(fā)除了藥學(xué)外，尚需要進(jìn)行一系列安全性試驗(yàn)的原因。

滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）是一個比較小的概念，在研發(fā)中并不占很大的比重，上述所有知識也不超過藥學(xué)專業(yè)中大一大二的范疇，但是我們將其舉一反三融會貫通卻并不容易?？赡苷J(rèn)識世界就是這樣艱辛而又腳踏實(shí)地，但也能帶來成就感。

文章來源：漢康醫(yī)藥集團(tuán)